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沈興志

珠海歐美克儀器有限公司產(chǎn)品經(jīng)理，中國顆粒學(xué)會青年理事，全國顆粒表征與分檢及篩網(wǎng)標委會顆粒分技術(shù)委員會委員，具有超過20年的光學(xué)分析儀器的技術(shù)工作經(jīng)驗。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學(xué)儀器在多種不同領(lǐng)域的應(yīng)用解決方案研究和開發(fā)、技術(shù)支持、應(yīng)用培訓(xùn)和推廣等方面工作，并參與相關(guān)儀器的開發(fā)和完善。協(xié)助分析儀器需求者開發(fā)和優(yōu)化合適的測試方法，使測試結(jié)果更可靠。提供分析儀器在產(chǎn)業(yè)鏈中的質(zhì)控方法的管理和質(zhì)量信息的傳遞的技術(shù)咨詢和服務(wù)，使分析儀器能發(fā)揮其最佳的性能和社會效益。

綜述

原料藥（API）和輔料的粒度分布是藥物制劑開發(fā)與生產(chǎn)中的關(guān)鍵物料屬性，顆粒整體尺寸和級配（不同粒徑段含量）的不同會影響材料的可填充性、流動性、混合均勻度、穩(wěn)定性和成型壓力，對于藥物制劑的生產(chǎn)可行性、工藝要求及產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性、溶出特性等質(zhì)量性能都有著顯著的影響。

大量的研究和實踐證明，粒徑分布被認為是實現(xiàn)藥品目標質(zhì)量指標(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性。有效的高質(zhì)量的藥物制劑各組分顆粒粒徑分布的表征測試是關(guān)系到藥物開發(fā)、生產(chǎn)工藝和工藝的擴大和轉(zhuǎn)移、產(chǎn)品的穩(wěn)定性/靶向性及給藥效率等的關(guān)鍵。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù)，尤其對于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對比，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對比，粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù)。

▲ 某API顯微成像圖

不同粒徑大小顆粒的理化現(xiàn)象

一般來說，較粗的顆粒有助于減少團聚，易于分散并保持穩(wěn)定，但可能導(dǎo)致疏松性差，難以混合均勻分布的問題；同時較粗的API顆粒溶出速率一般相對較慢，可以用來控制藥物的緩釋性能，但不當(dāng)?shù)牧揭部赡芙档退幬锏纳锢寐?。對于較細的顆粒，單位質(zhì)量具有更高的表面積，即比表面積高，一般會提高藥劑的加工混合難度，容易發(fā)生顆粒團聚、崩解不良的問題；經(jīng)由合理的生產(chǎn)工藝，分散良好的API細顆粒有利于提高溶出速率，可以加速藥物起效時間，但也可能由瞬間藥劑濃度劇烈變化引起機體的副作用。

因此，對于藥物和輔料的粒徑分布進行合理的設(shè)計、生產(chǎn)加工和表征驗證，能綜合提高藥物吸收、穩(wěn)定性或靶向性的質(zhì)量，減少副作用和浪費，減少批次間的不一致，有利于疾病治療和國民健康管理水平的不斷提升。

藥物和制劑發(fā)展新形勢和2025新藥典表征選項

通過構(gòu)建不同顆粒原材料的粒徑主體及離群顆粒組分分析的關(guān)鍵質(zhì)控能力，更好地指導(dǎo)藥物的設(shè)計、生產(chǎn)、給藥及臨床性能的預(yù)期。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和工藝的進步，除了傳統(tǒng)微米成分為主的藥劑外，以脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒、微球、膠束等為代表的各納米藥物也在蓬勃發(fā)展，對粒徑表征技術(shù)也提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

《中國藥典》通則0982粒度和粒度分布測定法中的第三法，即光散射法中最具代表性的靜態(tài)光散射法（亦稱作激光衍射法）的激光粒度儀是在實際藥品中微米亞微米級顆粒質(zhì)量控制中最常使用的方法之一。為了應(yīng)對新的變化，2025版《中國藥典》在該條目下更新增了動態(tài)光散射法，使用該方法的典型儀器即動態(tài)光散射納米粒度儀，一般簡稱納米粒度儀，適用于各種納米藥物和納米組分顆粒材料的粒徑分布表征測試。

▲ 顆粒散射激光形成艾里斑

兩種光散射法測試樣本的適用性

兩種光散射方法儀器最大的不同是其物理原理對應(yīng)的顆粒粒徑尺度范圍的不同。激光粒度儀獲取的是空間中不同角度顆粒散射光強度信號，適合亞微米至毫米級寬分布樣品的粒徑分布測試；而納米粒度儀獲取的是在時域上散射光強的相關(guān)性，從而應(yīng)用相應(yīng)的米氏散射理論和流體運動斯托克斯-愛因斯坦方程反演計算對應(yīng)顆粒樣本的粒徑分布，適用于納米至幾個微米區(qū)間的顆粒粒徑。

當(dāng)樣本跨越交集的亞微米區(qū)間的兩側(cè)時，通常需要根據(jù)質(zhì)量評價的需要進行測試方法的選擇，或者進行聯(lián)合測試。

▲ 典型的納米顆粒和制劑

兩種光散射法測試樣本質(zhì)控參數(shù)及意義

成功的粒徑質(zhì)量控制相關(guān)的測試體系，可以優(yōu)化工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性/穩(wěn)定性/藥效等性能，減少上下游銜接風(fēng)險等。一般需要遵循方法設(shè)計、方法開發(fā)，方法的驗證，方法生命周期的管理等一系列嚴謹?shù)倪^程管控，以達到最終方法適用性和耐用性，并使其符合GMP的有效、可控（例如滿足重現(xiàn)性和耐用性）和先進性的要求?？偟膩碚f，這些方法過程需遵循《中國藥典》0982通則及ICH Q2指導(dǎo)原則，結(jié)合QbD理念制定合理的質(zhì)量標準和限度。

激光粒度儀的粒度分析結(jié)果的表述和意義

▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50，D90示意圖

在激光粒度儀的粒度分析結(jié)果中，普遍地選取D10、D50、D90這三個特征粒徑參數(shù)，其分別代表所測樣本中顆粒從小到大的體積累積達到總體積10%，50%，90%分位處的顆粒粒徑數(shù)值，以這些參數(shù)分別作為材料中粒徑較小、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數(shù)值。

通過設(shè)定D10、D50、D90的許可范圍作為質(zhì)控依據(jù)，可以使實際生產(chǎn)中的顆粒材料符合相對應(yīng)的基本質(zhì)量要求，在工業(yè)生產(chǎn)的來料、過程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用。對于小于10%占比的離群顆?？赡軙绊懰幬镔|(zhì)量的情形，還需要增加與之相應(yīng)的區(qū)間含量或更接近粒徑分布兩端的特征粒徑參數(shù)進行質(zhì)量評價。

OMEC Topsizer Plus激光粒度儀

測試范圍：0.01-3600μm（濕法）0.1-3600μm（干法）

重復(fù)性：優(yōu)于0.5%（標樣D50偏差）

準確性：優(yōu)于0.6%（標樣D50偏差）

原料藥和輔料等成份復(fù)雜，水和有機介質(zhì)中溶解度各異，樣品質(zhì)地脆易碎，易潮濕團聚等都是其常見特征。歐美克Topsizer系列激光粒度儀具有多種干濕法進樣器可選，多種分散測試裝置的性能連續(xù)可調(diào)并具有泵速、壓力測量反饋和超聲功率補償?shù)裙δ?，保障了測試條件可重現(xiàn)。采用優(yōu)良進口He-Ne氣體光源，以長焦距傅立葉鏡頭，雙色光源為核心的透鏡后傅里葉光學(xué)設(shè)計和三維立體探測器布局設(shè)計，測量動態(tài)范圍大，保障了僅使用單鏡頭儀器測量范圍內(nèi)的大小顆粒均能很好的被定量測量，且儀器無需標定，數(shù)據(jù)始終如一。

納米粒度儀的粒度分析結(jié)果的表述和意義

▲ NS-90Z Plus納米粒度儀檢測某樣品的結(jié)果

由于動態(tài)光散射技術(shù)的精度限制及納米材料應(yīng)用的特點，一般并不需要在其測試結(jié)果上進行如激光粒度儀那樣細致的特征值描述。雖然現(xiàn)代許多納米粒度儀可以將測試結(jié)果通過米氏（Mie）散射理論轉(zhuǎn)換成類似激光粒度儀的體積分布特征粒徑，但最常使用的還是從測試信號直接分析計算得出的反應(yīng)整體粒徑細度的Z均值（Z-Average）粒徑和多分散指數(shù)（PI或PdI）這兩個參數(shù)。

其中，Z-Average是指定散射光強度加權(quán)的顆粒樣本的平均流體動力學(xué)直徑。流體動力學(xué)直徑（DH）定義為與被測顆粒或分子有相同擴散速度的剛性球體直徑。PI（Polydispersity index）多分散指數(shù)，是對數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數(shù)值。一般，PI 值范圍為 0 到 1，值越高表示樣本顆粒群體尺寸上的離散性越大，數(shù)值越小表示粒度越均一。這些參數(shù)均采用動態(tài)光散射技術(shù)進行計算得來，具體細節(jié)請參考《GB/T 29022-2021粒度分析 動態(tài)光散射法（DLS）》。

單峰的分布寬度也可以通過以下公式換算為該分布峰對應(yīng)的分布峰PI值，分布峰寬度/分布峰均值=分布峰離散系數(shù)=(分布峰PI)^1/2

OMEC NS-90Z Plus納米粒度及Zeta電位分析儀

●  測量范圍*：0.3nm - 10μm (取決于樣品)

●  重復(fù)性誤差：≤ 1% (NIST可追溯膠乳標樣)

●  Zeta 電位范圍：無實際限制

歐美克NS-90Z Plus納米粒度及電位分析儀采用動態(tài)光散射技術(shù)測量粒子和顆粒的粒度，采用電泳光散射技術(shù)測定顆粒Zeta電位和電位分布。其內(nèi)置進口的雪崩式光電二極管(APD)檢測器、He-Ne氣體激光器光源和高性能相關(guān)器等優(yōu)質(zhì)硬件，加上精確的內(nèi)部溫控裝置、密閉光纖光路設(shè)計以及先進的軟件算法，共同保障了數(shù)據(jù)的高重現(xiàn)性、準確性和靈敏度。NS-90Z Plus支持SOP標準化操作，具有兼容CFDA GMP《計算機化系統(tǒng)和確認與驗證》要求的審計追蹤、用戶分級、權(quán)限管理及電子簽名功能，同時具有測試數(shù)據(jù)質(zhì)量智能反饋和優(yōu)化建議，方便醫(yī)藥用戶使用。