中國粉體網(wǎng)訊  傳統(tǒng)中藥劑型（如丸、散、膏、丹、湯、露、酒、酊等）雖具有悠久的人用歷史，但部分劑型仍存在服用劑量大、吸收途徑單一及生物利用度較低等局限性，這在一定程度上制約了其臨床療效的發(fā)揮。為推動(dòng)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程并滿足當(dāng)代醫(yī)療需求，開發(fā)新型中藥劑型已成為行業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。

近年來，中藥注射劑、吸入制劑及原位凝膠等創(chuàng)新劑型不斷涌現(xiàn)。其中，經(jīng)肺吸入給藥系統(tǒng)因其具有快速、高效、全身不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，其臨床應(yīng)用潛力和市場(chǎng)前景廣受矚目。作為該領(lǐng)域的代表性劑型，中藥經(jīng)肺吸入粉霧劑近年來更是備受青睞。

中藥吸入粉霧劑研發(fā)現(xiàn)狀

目前，中藥DPIs尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，全球尚未有中藥DPIs產(chǎn)品獲批上市，但該領(lǐng)域的研究已取得了一定的進(jìn)展，涵蓋中藥單體、組分、單味藥及復(fù)方，以中藥單體成分研究為主。隨著納米科技、材料科學(xué)等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，納米粒、大孔微粒、脂質(zhì)體及微球等先進(jìn)載體技術(shù)應(yīng)用于中藥DPIs研發(fā)，極大地豐富了其制劑形式，顯著提升了藥物的穩(wěn)定性、肺部沉積效率及靶向釋放能力，為中藥DPIs的發(fā)展注入了強(qiáng)勁動(dòng)力。

現(xiàn)已有一系列基于多種中藥成分開發(fā)的DPIs及部分不同疾病靶向的中藥單體DPIs研究成果，通過噴霧干燥法、濕法球磨法等微粉化技術(shù)，制備出具有優(yōu)異分散性能和適宜粒徑分布的中藥DPIs。

有研究者利用噴霧干燥，將軟骨素/乳鐵蛋白涂層與親水性培美曲塞-親脂性白藜蘆醇-液晶納米微粒嵌入微顆粒系統(tǒng)，開發(fā)出一種新型可吸入納米復(fù)合粉霧劑，該制劑具有卓越的體外氣溶膠性能，其質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)為2.41μm，微細(xì)粒子劑量百分?jǐn)?shù)(FPF)高達(dá)61.6%，確保了藥物深肺沉積與持續(xù)緩慢釋放，為肺癌的靶向治療提供了有力支撐。

中藥DPIs研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)與方法

中藥DPIs的制備流程復(fù)雜而精細(xì)，從原料藥提取分離純化，到藥物微粉化和制劑成型，開展全過程質(zhì)量檢測(cè)，以確保終產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量均一。

（1）生物信息學(xué)與多組學(xué)融合的藥效物質(zhì)深度挖掘

中藥DPIs的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是其療效的核心，但中藥的復(fù)雜成分和多靶點(diǎn)作用機(jī)制使得藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確界定。DPIs通過吸入進(jìn)入肺部，要求藥效成分必須能夠在肺部形成穩(wěn)定的沉積，且具備較好的肺部穿透性和吸收性。然而，中藥復(fù)方藥效物質(zhì)種類繁多，包括黃酮類、萜類、生物堿等多種化合物，其在肺部的吸收和代謝差異顯著。且目前對(duì)于中藥復(fù)雜成分在肺部吸收代謝規(guī)律和作用機(jī)制的研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，進(jìn)一步增加了藥效物質(zhì)基礎(chǔ)確立的難度。

為明確藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，常采用的策略是對(duì)中藥進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分解析，利用化學(xué)成分極性分割將中藥復(fù)方拆分簡化；結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬和數(shù)據(jù)庫智能分析預(yù)測(cè)來研究其作用機(jī)制和靶點(diǎn)；同時(shí)開展多組學(xué)(如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等)數(shù)據(jù)整合分析，通過多維度驗(yàn)證，全景化揭示生物學(xué)過程中的復(fù)雜性狀，進(jìn)而明確中藥關(guān)鍵效應(yīng)環(huán)節(jié)及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

（2）根據(jù)DPIs物料性質(zhì)的微粉化工藝篩選

就DPIs而言，藥物在氣管、支氣管及肺部不同區(qū)域的沉積量是藥物起效的關(guān)鍵。由于人體呼吸道的生理性彎曲，空氣動(dòng)力學(xué)直徑（DA)大于5μm粒子因慣性作用與呼吸道壁發(fā)生撞擊并沉積在口咽部，而DA小于1μm的粒子主要受擴(kuò)散作用影響，可能隨呼氣排出，故DPIs微粒的最佳粒徑范圍1~5μm。因此，制備適宜粒徑的微粒是中藥DPIs制備工藝的關(guān)鍵。

常用吸入粉霧劑微粉化方法

（3）處方流動(dòng)性與黏附性優(yōu)化策略

大多數(shù)DPIs由藥物和輔料組成，其中原輔料表面粗糙引起的機(jī)械力、裝置材料絕緣產(chǎn)生的靜電力、水分存在時(shí)的毛細(xì)管力和來自物質(zhì)電磁性質(zhì)的范德華力綜合作用影響藥物與載體黏附-解聚的平衡。研發(fā)中藥DPIs需特別關(guān)注處方流動(dòng)性與黏附性的平衡問題。由于中藥成分往往較為復(fù)雜，其粉體特性可能受更多因素影響，使得平衡這2種性質(zhì)的挑戰(zhàn)更為顯著。DPIs的粉體特性，作為內(nèi)聚力/黏附力綜合作用的結(jié)果，其關(guān)鍵特性及相關(guān)測(cè)試方法、影響因素，見表。

吸入粉霧劑的粉體特性

(4）肺部滲透與吸收增強(qiáng)策略

藥物沉積后，在肺上皮襯里液中溶解釋放，溶解性不佳的藥物易被黏液-纖毛清除或巨噬細(xì)胞吞噬而無法進(jìn)入肺上皮細(xì)胞，構(gòu)成了藥物吸收的天然屏障。評(píng)估中藥DPIs局部效能時(shí)，需重點(diǎn)考慮快速起效時(shí)間、穩(wěn)定的藥物釋放速率、高度的氣道靶向選擇性以及迅速的全身清除效率。而旨在發(fā)揮全身作用的藥物，則需聚焦于減少肺部過度暴露、增強(qiáng)肺部穿透力并確保足夠的全身暴露量，以平衡療效和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)中藥成分在肺部展現(xiàn)出與小分子化藥相似的快速吸收特性，其經(jīng)肺吸收達(dá)峰時(shí)間可短至15min內(nèi)，但這種特性也制約了其在肺部的生物利用度和作用時(shí)間。

（5）非臨床安全性評(píng)價(jià)策略

在中藥DPIs的研發(fā)中，安全性是首要考慮的因素。鑒于中藥成分的復(fù)雜性、毒性的漸進(jìn)性、安全劑量的模糊性，加之DPIs肺部的高暴露性，安全性問題尤為突出。

（6）吸收、分布、代謝、排泄綜合評(píng)價(jià)策略

鑒于中藥成分的復(fù)雜性及肺部代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的特殊性，中藥DPIs的PK研究面臨諸多挑戰(zhàn)，特別是中藥復(fù)方PK研究中指標(biāo)性成分的選擇與有效模型確立等問題。中藥DPIs的PK研究需綜合體內(nèi)外多種方法，并針對(duì)中藥成分的特殊性進(jìn)行創(chuàng)新性探索，如可借鑒“中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)”思路，利用相似性分析對(duì)復(fù)方中藥中多組分指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)降維，篩選關(guān)鍵成分群進(jìn)行整合，以實(shí)現(xiàn)中藥整體動(dòng)態(tài)PK表征。

（7）藥效驗(yàn)證與精準(zhǔn)給藥策略

傳統(tǒng)中藥劑型向中藥DPIs轉(zhuǎn)化，在療效上需保持或有所提高。同時(shí)，還需關(guān)注中藥DPIs的量效關(guān)系，由于中藥成分的復(fù)雜性，其劑量與療效之間的關(guān)系往往呈現(xiàn)非線性的特征。因此，在進(jìn)行藥效驗(yàn)證時(shí)，不僅要關(guān)注藥物的絕對(duì)劑量，更要深入研究不同劑量下藥物成分間的相互作用及其對(duì)整體療效的影響。

參考來源：

馬雨雯，曾儀晨等.中藥經(jīng)肺吸入粉霧劑的研究概況及其系統(tǒng)研發(fā)思路與方法

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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