中國(guó)粉體網(wǎng)訊 醫(yī)藥粉體技術(shù)創(chuàng)新，賦能新型給藥系統(tǒng)開發(fā)！中國(guó)粉體網(wǎng)以“從粉體技術(shù)，論制藥工藝”為主題，于2025年3月13-14日，在江蘇南京舉辦“第七屆全國(guó)醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”。會(huì)議期間，我們邀請(qǐng)到與會(huì)專家、學(xué)者做客“對(duì)話”欄目，進(jìn)行視頻訪談。本期我們邀請(qǐng)到的是魯南制藥集團(tuán)股份有限公司科研部部長(zhǎng)郝貴周。
魯南制藥集團(tuán)股份有限公司 郝貴周 科研部部長(zhǎng)
1.中國(guó)粉體網(wǎng)：郝部長(zhǎng)，首先請(qǐng)您介紹一下粒度與溶出的關(guān)系以及藥物制劑生產(chǎn)中粒度調(diào)控的重要性？
郝部長(zhǎng)：粒度與溶出的關(guān)系：溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。溶出的程度與藥物的溶解度相關(guān)。對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大；對(duì)于難溶性藥物粒徑大于2μm時(shí)粒徑對(duì)溶解度幾乎沒(méi)有影響；但藥物的微粒小于100nm時(shí)，其溶解度與微粒大小有關(guān)，溶解度隨粒徑減小而增加，這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程表示：
。溶出速度可以用Noyes Whitney方程表示:
，固體藥物粒徑減小可增加固體的表面積（S），減小擴(kuò)散層的厚度、增大溶出速率常數(shù)，提高藥物的溶出速率。
粒度調(diào)控的重要性：粒度調(diào)控在藥物制劑生產(chǎn)中具有極其重要的意義。通過(guò)粒度調(diào)控，可以提高藥物的溶出速率和生物利用度，確保制劑質(zhì)量一致性，改善制劑性能，優(yōu)化生產(chǎn)工藝等。未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，粒度調(diào)控將在藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。
（1）提高藥物溶出和生物利用度：對(duì)于難溶性藥物，通過(guò)粒度調(diào)控（如納米化或微粉化）可顯著提高溶出速率和生物利用度。例如，納米晶體技術(shù)可將藥物粒度降至納米級(jí)，大幅增加表面積和溶解度。
（2）確保制劑質(zhì)量一致性：粒度分布影響藥物的混合均勻性、流動(dòng)性、壓縮性等，進(jìn)而影響制劑的質(zhì)量。通過(guò)粒度調(diào)控，可確保每批次產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，滿足法規(guī)要求。
（3）優(yōu)化制劑工藝：粒度影響粉末的流動(dòng)性，進(jìn)而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度，需通過(guò)調(diào)控粒度優(yōu)化壓片工藝。粒度差異過(guò)大會(huì)導(dǎo)致混合不均，影響劑量準(zhǔn)確性。
（4）改善制劑性能：對(duì)于緩釋或控釋制劑，粒度調(diào)控可精確控制藥物釋放速率。粒度影響藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，需通過(guò)調(diào)控粒度提高制劑穩(wěn)定性。粒度影響口服制劑的口感，尤其是顆粒劑或混懸劑。
2、中國(guó)粉體網(wǎng)：郝部長(zhǎng)，目前主要的粒度調(diào)控技術(shù)有哪些？各有何特點(diǎn)？
郝部長(zhǎng)：目前主要的粒度調(diào)控技術(shù)有以下：
（1）機(jī)械粉碎技術(shù)：通過(guò)機(jī)械力（如沖擊、剪切、摩擦）將大顆粒破碎成小顆粒。如球磨機(jī)粉碎、錘式粉碎機(jī)粉碎、沖擊柱式粉碎機(jī)粉碎等。
優(yōu)點(diǎn)：適用于大規(guī)模生產(chǎn)；可處理多種類型的原料；粒度范圍廣。缺點(diǎn)：可能產(chǎn)生熱量，對(duì)熱敏性藥物不友好；粒度分布較寬，需后續(xù)篩分或分級(jí)；設(shè)備磨損較大，可能引入污染。
（2）氣流粉碎技術(shù)：壓縮空氣通過(guò)噴嘴沿切線進(jìn)入粉碎室時(shí)產(chǎn)生超音速氣流，物料被氣流帶入粉碎室后被氣流分散、加速，在粒子與粒子間、粒子與器壁間發(fā)生強(qiáng)烈撞擊、沖擊、研磨而得到粉碎。
優(yōu)點(diǎn)：適用于粒度要求為3~20μm的超微粉碎；無(wú)介質(zhì)污染，適合高純度藥物；適用于熱敏性藥物（低溫操作）。缺點(diǎn)：能耗較高；粒度分布較寬；生產(chǎn)效率較低；設(shè)備成本較高。
（3）納米結(jié)晶技術(shù)包括①Top-down技術(shù)：濕法介質(zhì)研磨技術(shù)、高壓均質(zhì)技術(shù)等；②Bottom up技術(shù)：反溶劑沉淀法、化學(xué)合成法、乳化法、超臨界流體技術(shù)等；③聯(lián)用技術(shù)：自上而下與自下而上技術(shù)聯(lián)合使用。
優(yōu)點(diǎn)：顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度；粒度分布窄，穩(wěn)定性好。缺點(diǎn)：設(shè)備成本高；工藝復(fù)雜，需嚴(yán)格控制條件。
3、中國(guó)粉體網(wǎng)：郝部長(zhǎng)，針對(duì)粒度調(diào)控技術(shù)解決藥物制劑生產(chǎn)難題，請(qǐng)您分享一些成功的案例和經(jīng)驗(yàn)？
郝部長(zhǎng)：案例分享：
（1）XZ006片：BCS 2類，水中溶解度僅0.23μg/ml，通過(guò)考察不同的粉碎方式，嚴(yán)格控制粒度分布范圍，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問(wèn)題。
（2）XZ035片：BCS 2類，易結(jié)塊團(tuán)聚，通過(guò)考察不同的粉碎方式，最終選用原料與表面活性劑共粉碎，嚴(yán)格控制粒度范圍及跨距，解決了自制制劑與參比制劑體外溶出相似性及BE等效性問(wèn)題。
（3）XZ003納米晶膠囊：API幾乎不溶于水，難溶于乙醇。通過(guò)濕法球磨機(jī)將API、HPC、SDS共研磨，得到納米級(jí)API+HPC+SDS分散體，丸芯上藥制備含藥丸芯，顯著提高了藥物溶解度、生物利用度及食物效應(yīng)問(wèn)題。
（4）XZ152制劑：BCS 4類，溶解度小于0.01mg/ml，通過(guò)熱熔擠出技術(shù)制備工藝粉碎體，提高了生物利用度。
（5）原研制劑：①阿比特龍片：YONSA通過(guò)微粉化技術(shù)將生物利用度比ZYTIGA提高1倍。②依維莫司、他克莫司、依曲韋林以HPMC為載體材料，通過(guò)噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體。③利托那韋、伊曲康唑、泊沙康唑采用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體。④維莫非尼采用溶劑/反溶劑沉淀技術(shù)制備固體分散體。⑤西羅莫司片（Rapamune）、哌甲酯（Ritalin）、替扎尼定（Zanaflex）、非諾貝特（Tricor）等口服制劑采用納米晶技術(shù)。
經(jīng)驗(yàn)總結(jié)主要有四方面：
（1）技術(shù)選擇需結(jié)合藥物性質(zhì)：對(duì)于難溶性藥物，微粉化、納米晶體技術(shù)、高壓均質(zhì)技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)是有效的選擇。需要根據(jù)不同的給藥途徑做出合適的選擇。
（2）工藝優(yōu)化是關(guān)鍵：粒度調(diào)控技術(shù)的成功應(yīng)用離不開工藝參數(shù)的優(yōu)化，如粉碎時(shí)間、溫度、壓力等。需結(jié)合體外溶出及體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）等方法系統(tǒng)優(yōu)化工藝條件。
（3）質(zhì)量控制不可或缺：粒度調(diào)控后需進(jìn)行嚴(yán)格的粒度分布檢測(cè)，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時(shí)需要密切關(guān)注產(chǎn)品長(zhǎng)期存放問(wèn)題，如原料團(tuán)聚趨勢(shì)、固體分散體老化、晶型轉(zhuǎn)變、析晶等問(wèn)題。
（4）規(guī)模化生產(chǎn)的挑戰(zhàn)：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的粒度調(diào)控技術(shù)需進(jìn)一步優(yōu)化，以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)還需考慮設(shè)備成本、能耗和生產(chǎn)效率等因素。
4、中國(guó)粉體網(wǎng)：郝部長(zhǎng)，在藥物制劑生產(chǎn)中，對(duì)藥物粒度的控制應(yīng)該注意哪些問(wèn)題？
郝部長(zhǎng)：在藥物制劑生產(chǎn)中，藥物粒度的控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量、性能和療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。粒度直接影響藥物的溶出行為、生物利用度、穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝可行性和最終產(chǎn)品的性能。選用何種方式進(jìn)行粒度控制要綜合考慮對(duì)藥物藥物溶出行為、穩(wěn)定性、混合均勻性、顆粒流動(dòng)性、可壓性、規(guī)�；a(chǎn)的可行性等諸多因素。
具體表現(xiàn)在①對(duì)溶出行為的影響：粒度越小，表面積越大，溶出速率越快。但粒度過(guò)小可能導(dǎo)致聚集，反而降低溶出。②對(duì)穩(wěn)定性的影響：小粒度顆�？赡茉黾铀幬锱c環(huán)境的接觸，導(dǎo)致物理或化學(xué)不穩(wěn)定性。③對(duì)混均勻性的影響：粒度越小，靜電作用更強(qiáng)，可能會(huì)導(dǎo)致原料聚集，進(jìn)而影響混合均勻度。④粒度影響粉末的流動(dòng)性，進(jìn)而影響壓片或膠囊填充的效率和均勻性。優(yōu)化粒度分布，確保粉末流動(dòng)性適合生產(chǎn)工藝。⑤粒度分布影響片劑的硬度和脆碎度。優(yōu)化粒度分布，確保片劑硬度和脆碎度符合要求。對(duì)壓片工藝，需控制粒度以避免片劑分層或裂片。⑥規(guī)�；a(chǎn)的可行性。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的粒度調(diào)控技術(shù)可能難以直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。優(yōu)化工藝參數(shù)，確保技術(shù)可規(guī)�；＿x擇適合大規(guī)模生產(chǎn)的設(shè)備（如連續(xù)制造設(shè)備）。
5、中國(guó)粉體網(wǎng)：郝部長(zhǎng)，為更好地促進(jìn)藥物制劑生產(chǎn)，您認(rèn)為哪些粉體技術(shù)及設(shè)備有待進(jìn)一步創(chuàng)新或改進(jìn)？
郝部長(zhǎng)：①納米粉體技術(shù)可以提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，但現(xiàn)有技術(shù)在規(guī)�；a(chǎn)、穩(wěn)定性和成本控制方面仍有挑戰(zhàn)。②噴霧干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物微囊化和顆粒制備，但在溶劑回收方面仍有改進(jìn)空間。③開發(fā)低能耗、高效率的粉碎設(shè)備，如新型氣流粉碎機(jī)、納米球磨機(jī)等。改進(jìn)粉碎設(shè)備的溫度控制技術(shù)，適用于熱敏性藥物。
粉體技術(shù)及設(shè)備的創(chuàng)新和改進(jìn)對(duì)藥物制劑生產(chǎn)具有重要意義。通過(guò)開發(fā)更高效、節(jié)能、智能化的設(shè)備和技術(shù)，可以顯著提高生產(chǎn)效率、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量和降低生產(chǎn)成本，從而更好地滿足藥物制劑生產(chǎn)的需求。未來(lái)，智能化、綠色化和多功能化技術(shù)的發(fā)展，將促使粉體技術(shù)及設(shè)備將在藥物制劑領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。
中國(guó)粉體網(wǎng)：非常感謝郝部長(zhǎng)！
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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