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近日，華聲強(qiáng)化(上海)科技有限公司與天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授合作，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）理念的指導(dǎo)下采用聲共振技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種穿心蓮內(nèi)酯納米混懸劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠有效改善穿心蓮內(nèi)酯的溶解性能，同時(shí)具有高穩(wěn)定性，高載藥能力和一定的規(guī)模化適應(yīng)性。相關(guān)成果發(fā)表于《AAPS PharmSciTech》上，天津中醫(yī)藥大學(xué)碩士生王力為論文第一作者，華聲強(qiáng)化(上海)科技有限公司吳偉高工和天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授為論文共同通訊作者。

論文題錄：Li Wang, Xiaoyang Zhang, Jianlu Qu, Zhanrui Zhang, Wei Wu^*, Wenlong Li^*. Development, characterization, and molecular dynamics simulation of andrographolide nanosuspensions utilizing hummer acoustic resonance technology. AAPS PharmSciTech, DOI: 10.1208/s12249-025-03160-1.

穿心蓮內(nèi)酯（AG）是穿心蓮中發(fā)現(xiàn)的一種二萜內(nèi)酯，化學(xué)式為C20H30O6，分子量為350.44，呈白色或黃色方形或矩形晶體?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證明了其抗炎、抗菌、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和其他作用。然而，AG因其水溶性非常差，在生物制藥分類系統(tǒng)（BSC）中被歸類為II類藥物。其實(shí)驗(yàn)對(duì)數(shù)P和水溶性分別為2.632±0.135和3.29±0.73μg/mL。

由活性藥物成分（API）、少量穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)組成的納米混懸劑已成為提高水溶性差的藥物溶解度的有效方法。納米混懸劑是通過(guò)增加藥物的比表面積來(lái)提高藥物的溶解性和生物利用度，還可以改善對(duì)胃腸道上皮的粘附，延長(zhǎng)在胃腸道中的停留時(shí)間，從而促進(jìn)小腸和胃的吸收。以上這些優(yōu)點(diǎn)使納米混懸劑特別適合口服BCS II類和IV類藥物，納米混懸劑的多功效性、有機(jī)溶劑的使用減少和藥物輸送性能提高可以進(jìn)一步去突顯納米混懸劑應(yīng)用治療的巨大前景。

納米混懸劑主要使用“自上而下”和“自下而上”的方法制備，但目前現(xiàn)有的制備方法仍面臨著很多層面的挑戰(zhàn)，包括像有限的粒徑控制、擴(kuò)大規(guī)模的挑戰(zhàn)、操作的復(fù)雜性和高昂的設(shè)備成本等。因此，在當(dāng)下階段，迫切需要在納米混懸劑開(kāi)發(fā)中引入一種可以滿足高效、易用和大規(guī)模生產(chǎn)能力等優(yōu)勢(shì)在內(nèi)的新的制備技術(shù)。

圖1 HAM的工作原理（a）；高通量篩選平臺(tái)（b）；放大平臺(tái)（c）

蜂鳥(niǎo)聲共振技術(shù)（HAM）是一種運(yùn)作中沒(méi)有槳葉等介質(zhì)的介入，基于工作容器內(nèi)整場(chǎng)宏觀機(jī)械共振與多個(gè)微納米級(jí)聲流能量區(qū)耦合作用的新工藝，其將低頻聲波與機(jī)械共振相結(jié)合（圖1），物料可在60Hz左右的頻率與最大加速度100g的強(qiáng)度下，實(shí)現(xiàn)混合、分散、包覆、乳化、研磨等過(guò)程的強(qiáng)化。在HAM技術(shù)下，約2小時(shí)內(nèi)可將API顆粒的尺寸有效降低到亞微米級(jí)。聲學(xué)流動(dòng)下，處于混沌運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的物料被充分流化，從而顯著提高了粒徑減小的效率，與傳統(tǒng)研磨方法相比，僅需約十分之一的時(shí)間即可生產(chǎn)出所需粒徑的納米懸浮液。而利用模塊化多孔制備平臺(tái)（HAM技術(shù)目前已有最高可達(dá)60孔位），可使用最少的材料與時(shí)間成本實(shí)現(xiàn)納米混懸劑多種制劑配方的平行制備處理，大大提高了制劑篩選和開(kāi)發(fā)的效率。HAM技術(shù)下可不斷監(jiān)測(cè)和調(diào)整操作條件的變化，為被加工的材料提供高效和平衡的能量分配。此外，在分離的制備容器內(nèi)分離納米懸浮液可以防止與設(shè)備直接接觸，使研究人員能夠通過(guò)快速更換制備容器來(lái)進(jìn)一步提高生產(chǎn)率，從而減少清潔和批量轉(zhuǎn)換所需的時(shí)間。HAM設(shè)備也兼具實(shí)驗(yàn)室級(jí)到工業(yè)級(jí)的低偏差放大化，支持實(shí)驗(yàn)階段的配方設(shè)計(jì)快速投入大批量生產(chǎn)。與傳統(tǒng)的制備方法相比，HAM技術(shù)具有高生產(chǎn)效率、強(qiáng)大的粒徑減小能力以及工藝簡(jiǎn)化等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，納米混懸劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量相比之下也會(huì)被一致性的顯著提高。

The PXRD spectra (a)  and FT-IR spectra (b) of AG,  Span 60, fructose, physical  mixture (PM), AG-NS and  AG-NS-FP; the SEM images of  AG-NS with different magnifications (c, d)

在這項(xiàng)研究中，HAM技術(shù)被用于使用高通量方法快速篩選AG-NS的合適穩(wěn)定劑，證明了其在篩選和制備納米混懸劑方面的有效性。QbD方法的系統(tǒng)應(yīng)用促進(jìn)了CPP和CMA的識(shí)別，通過(guò)DoE優(yōu)化關(guān)鍵配方和工藝參數(shù)取得了優(yōu)異的結(jié)果。經(jīng)過(guò)詳細(xì)優(yōu)化，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)開(kāi)發(fā)了具有理想物理化學(xué)性質(zhì)的納米混懸劑的配方工藝。AG-NS的Z-Ave為183.96±4.40 nm，粒徑分布均勻（PDI為0.151±0.065），ZP為-42.85±1.09 mV。通過(guò)對(duì)最佳配方的放大研究，證明了HAM技術(shù)的出色可擴(kuò)展性。分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，自組裝過(guò)程的驅(qū)動(dòng)力主要是靜電相互作用和范德華力。納米混懸劑系統(tǒng)已被證明在提高難溶性藥物的生物利用度方面具有潛力，這主要是因?yàn)樗鼈兊?span textstyle="" style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-weight: bold">粒徑小、比表面積大、溶解速度快。因此，這種制劑策略有望改善口服藥物的吸收，而HAM技術(shù)是制備納米混懸劑的一種有前景的創(chuàng)新技術(shù)，可對(duì)多種配方進(jìn)行高通量評(píng)估，并具有出色的可擴(kuò)展性，從而能夠制備具有理想粒徑和穩(wěn)定性的AG-NS，相信HAM技術(shù)的引入一定能在后續(xù)的發(fā)展進(jìn)程下創(chuàng)造更多的新突破。