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1脂質體粒徑控制的重要性

納米脂質體 (nanoliposomes) 是一種具有類細胞膜磷脂雙分子層的納米囊泡體，因為磷脂層與細胞膜的結構類似，可以與細胞膜融合，從而將藥物送入細胞核中。脂質體載體獨特的釋藥機制，使其不但可以增加藥物溶解度，還具有潛在的緩釋或靶向特性，廣受研發(fā)人員的青睞，全球范圍內已有 10 余種注射用脂質體產品獲批上市。

納米藥物與其他藥物一樣，必須具有安全性、可控性與有效性，有效性是納米藥物實現(xiàn)疾病治療的基礎。脂質納米注射劑經給藥在體內運轉時，需要克服多重生理/病理屏障，才能安全到達靶點發(fā)揮治療作用，在發(fā)揮其藥效前需要克服血液、組織、細胞和細胞器等多重屏障[1]。通過調控納米藥物本身的物理化學性質，如納米藥物的大小、形狀、表面電荷等，一定程度上能夠克服藥物遞送障礙[2]。

相比于傳統(tǒng)注射劑，脂質體具有靶向作用，可減輕藥物的毒副作用，機體器官對不同粒徑微粒的阻留能力不同，可通過脂質體注射劑的粒徑控制實現(xiàn)藥物被動靶向效果[3]。脂質體粒徑小于50nm時一般都能夠靶向至脾組織；在50~100nm時能靶向至肝組織；在0.1~0.2μm時能夠靶向至肝組織肝巨噬細胞的溶酶體；在7~12μm時可被肺組織細胞攝取；＞12μm時能夠被毛細血管上皮細胞攝取進而到達荷瘤組織內；＞15μm時能被腸系膜動脈等血管上皮細胞攝取[4]。

脂質體的粒徑直接影響藥物的釋放、生物利用度、載藥量、靶向性等，在制備時應控制粒子的大小，獲得較窄且均勻的粒度分布。

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2脂質體制備流程概述

在脂質體的制備方法中有多種制備方法，傳統(tǒng)的方法如：薄膜水化法、溶劑注入法、逆向蒸發(fā)法等。這些方法幾乎都是先將脂質溶解在有機溶劑中，然后再去除有機溶劑。另外，也有大量的非傳統(tǒng)制備方法用于研究，如超臨界流體(supercritical fluid, SCF)、微流體技術、冷凍干燥法。此處，介紹一種脂質體的制備流程，見圖1，通過傳統(tǒng)方法制備粒徑比較大的粗脂質體，在除去有機溶劑后，再通過微射流均質的方式進一步降低粒徑及進行整粒；而后通過超濾進行純化，得到粒徑均一、滿足使用安全要求的脂質體。脂質體的平均粒徑和粒度分布是脂質體藥品關鍵質量特性，顯著影響其體內行為。溶解磷脂可能需要用到毒性比較大的有機溶劑，溶劑殘留需要符合ICH相關規(guī)定，除去可能存在困難。超濾是影響粒徑和溶劑殘留的關鍵工藝，也是達到控制的最后一步工藝。[5]

圖1 脂質體制備與表征流程圖

3脂質體粒度控制

脂質體給藥系統(tǒng)屬于非均相熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)，脂質體在制備過程中，若粒徑大小及分布不合格，則會影響產品后續(xù)質量問題。粗脂質粒需要經過高壓均質或微射流進行整粒，而后進行超濾純化，得到粒徑均一的脂質體。高壓微射流均質機具有大規(guī)模、連續(xù)化生產等特點，通過高速撞擊、剪切與空穴作用達到均質與細化的目的，現(xiàn)已有用于制備阿糖苷、中鏈脂肪酸、茶多酚及維生素C等納米脂質體的實例。[6]

高壓微射流均質機

PSI-20高壓微射流均質機（小試兼中試型）采用固定結構的均質腔，通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經交互容腔的微管通道，物料流在此過程中受到高剪切力、高碰撞力、空穴效應等物理作用，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質、分散、去團聚的結果。

圖2 PSI高壓微射流均質機