沈興志
珠海歐美克儀器有限公司產(chǎn)品經(jīng)理，中國顆粒學會青年理事，全國顆粒表征與分檢及篩網(wǎng)標委會顆粒分技術(shù)委員會委員，具有超過20年的光學分析儀器的技術(shù)工作經(jīng)驗。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學儀器在多種不同領(lǐng)域的應用解決方案研究和開發(fā)、技術(shù)支持、應用培訓和推廣等方面工作，并參與相關(guān)儀器的開發(fā)和完善。協(xié)助分析儀器需求者開發(fā)和優(yōu)化合適的測試方法，使測試結(jié)果更可靠。提供分析儀器在產(chǎn)業(yè)鏈中的質(zhì)控方法的管理和質(zhì)量信息的傳遞的技術(shù)咨詢和服務，使分析儀器能發(fā)揮其最佳的性能和社會效益。
1962年全球首個藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）誕生于美國，隨后，在GMP理論和實踐的“不斷發(fā)展和完善”中，其在藥品生產(chǎn)質(zhì)量保障中的積極作用逐漸被各國監(jiān)管機構(gòu)接受。例如中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）就規(guī)定GMP“作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品�！�
在2020年，美國FDA發(fā)起了一項題為“21世紀的藥物cGMP：基于風險管理的方法”倡議，以鼓勵實施現(xiàn)代、科學和基于風險的藥物質(zhì)量評價體系。該倡議的目標是在確保監(jiān)管審查合規(guī)的基礎(chǔ)下支持制藥工業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新，推動藥品生產(chǎn)的高效靈活發(fā)展，即在不過度監(jiān)管的情況下生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。使用激光粒度儀對原料藥、輔料和復合制劑內(nèi)顆粒物等的粒徑進行的評價，直接關(guān)系到藥物的溶出（釋放）藥效和制劑的穩(wěn)定性等多種關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量。在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，如何將激光粒度儀納入其質(zhì)量管理體系以符合監(jiān)管要求和提高產(chǎn)品質(zhì)量是眾多管理人員十分關(guān)切的問題。
FDA的工業(yè)設(shè)計指南和ICH的Q8、Q9、Q10、Q11和Q12將生命周期管理模型應用于分析方法，從科學和質(zhì)量風險管理應用中獲得知識，用于持續(xù)改進和保證方法產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量，這其中包括了將分析方法生命周期管理應用到GMP生產(chǎn)相關(guān)的分析方法開發(fā)、改進、驗證、轉(zhuǎn)移和維護活動。
2016年至2017年期間，美國藥典的驗證專家在PF上發(fā)表了四篇與分析方法生命周期相關(guān)的重要文章：
《分析程序的生命周期管理：方法開發(fā)、程序性能鑒定和程序性能驗證》
《適用性：決策規(guī)則和目標測量不確定度》
《分析控制策略》
《分析目標概要：整個分析生命周期的結(jié)構(gòu)和應用》。
這四篇文章中基本概括了關(guān)于分析方法生命周期中的一些重要概念，本文及后續(xù)的系列文章結(jié)合目前中國藥典論壇、美國藥典論壇、專業(yè)雜志發(fā)表的相關(guān)文章，以及歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥行業(yè)的應用實踐，簡單介紹一下激光粒度儀分析方法的質(zhì)控管理及在GMP合規(guī)性體系中的應用。
任何的分析測試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準確的數(shù)據(jù)，用以直接或間接反映物料、產(chǎn)品的質(zhì)量，分析測試結(jié)果的可靠性，即數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性對這一目的的實現(xiàn)是至關(guān)重要的。藥品生產(chǎn)企業(yè)在激光粒度儀的部署和質(zhì)控應用中有一系列相應的GMP相關(guān)程序要求，即廣義上通常被稱為“驗證”，以使得該分析測試能實現(xiàn)“控制生產(chǎn)工藝過程，確保質(zhì)量”。
中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）對“驗證”的定義為：“證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動�！痹诩す饬６葍x在實驗室管理體系的應用實踐中，一般涉及的主要內(nèi)容包括：分析儀器的確認，計算機化系統(tǒng)的規(guī)范，分析方法驗證等。
GMP不會對相關(guān)驗證活動進行事無巨細的規(guī)定，他只是質(zhì)量管理體系的最基本要求，所以具體的分析測試如何與法規(guī)相兼容有很多的實現(xiàn)方式和優(yōu)化的空間，以下內(nèi)容我們結(jié)合歐美克激光粒度儀在醫(yī)藥生產(chǎn)中應用經(jīng)驗與讀者分享一些實踐經(jīng)驗。
分析儀器的確認
分析儀器確認（AIQ, analytical instrument qualification）是證明和記錄某個儀器表現(xiàn)得適合其預定用途的文件證據(jù)的匯總，通常包括設(shè)計確認（DQ），安裝確認（IQ），運行確認（OQ），性能確認（PQ）四個方面（4Q）。應用4Q確認已日臻完善，并得到許多實驗室的認同，在分析中使用確認過的儀器保障了對所生成的質(zhì)量數(shù)據(jù)的有效性的信心。
▲ 表1. 分析儀器確認每個階段的時間表、實用性、活動
許多分析實驗室在以標準物質(zhì)和/或校準標準品進行標準化的粒度儀上進行他們的測試。有時候還要求加入質(zhì)量控制檢驗參考樣品，以便對此未來測試的適當表現(xiàn)提供中間或持續(xù)的保證。在這個方面，在分析員進行該測試之前，AIQ和分析方法驗證就對分析質(zhì)量起到了作用。系統(tǒng)適用性測試和質(zhì)量控制檢查，則在樣品分析馬上開始之前或在其過程中，幫助確保分析結(jié)果的質(zhì)量。
設(shè)計確認（DQ）
設(shè)計確認是基于儀器預定用途，對儀器的功能與操作標準和供應商的選購標準（例如URS文件）做出響應確認的活動總匯，并以文件記錄。設(shè)計確認（DQ）不僅可以由儀器開發(fā)者或制造商進行，也可以由使用者進行。
制造商通常負責分析儀器的穩(wěn)健設(shè)計和維護，描述該分析儀器的制造（設(shè)計標準、功能要求等）、校準和測試驗證的內(nèi)容。雖然如此，使用者仍應該確保商用成品儀器適用于他們的預定用途，并且制造商具備能夠保證儀器可靠的質(zhì)量系統(tǒng)，使用者也應該確定制造商在輔助安裝、服務、培訓方面的能力。確定的過程可以借助使用者以前與制造商的互動交流。
安裝確認（IQ）
安裝確認（IQ）是對用于確定某個儀器按照設(shè)計和規(guī)定的方式運輸并正確安裝在選定的環(huán)境中，以及該環(huán)境適合于此儀器所必需的活動總匯，并以文件記錄。通常與IQ相關(guān)的活動和文件包括：
描述——提供該儀器或者儀器組成部分匯總的描述，包括其制造商、型號、編號、軟件版本、放置位置，適當情況下使用圖紙和流程圖。
儀器運輸—— 確保該儀器、軟件、手冊、供給品，以及其他儀器附件的確認。
公用設(shè)施/設(shè)施/環(huán)境的確認。
組裝和安裝——組裝和安裝儀器，并進行任何預診斷和測試。組裝和安裝可以由其制造商、供應商、專業(yè)工程師、或有資質(zhì)的內(nèi)部員工來進行。對于儀器的驗收，制造商既定的安裝調(diào)試和驗證指導提供了具有價值的基本參考并根據(jù)用戶的具體標準進行補充，在組裝和安裝過程中觀察到的任何異常事件均需以文件記錄。
網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)儲存的檢查和確認。
安裝確認——進行儀器的初始化診斷和測試相關(guān)軟硬件功能的確認。
▲ 歐美克Topsizer 激光粒度分析儀
● 測試范圍：0.02-2000μm（濕法）0.1-2000μm（干法）
● 重復性：優(yōu)于0.5%（標樣D50偏差）
● 準確性：優(yōu)于0.6%（標樣D50偏差）
運行確認（OQ）
運行確認（OQ）是證實某個儀器將會在選定的環(huán)境中按照其操作規(guī)范運行所必需的活動總匯，并以文件記錄。在OQ階段的測試活動包含了：
固定參數(shù)——這些測試測量該儀器的不變參數(shù)，例如長度、高度、重量、輸入電壓、可接受壓力、載荷等。如果由制造商提供的這些參數(shù)的規(guī)格令用戶滿意，可以放棄測試要求。這些測試亦可以在IQ階段進行。
安全數(shù)據(jù)存儲、備份、存檔、審計追蹤的確認。
儀器功能測試——用于確認在用戶環(huán)境中該儀器根據(jù)其規(guī)范的運行情況。
性能確認（PQ）
性能確認（PQ）是證實某個儀器持續(xù)地按照由用戶定義的規(guī)范運行，并適合其預定用途的活動總匯，并以文件記錄。在IQ和OQ已經(jīng)執(zhí)行之后，該儀器對其預定用途的持續(xù)適用性通過性能確認來證實，包括：
性能檢查——設(shè)立一個或一系列測試，以確認具有滿足分析儀器預定用途的表現(xiàn)。PQ測試通�？梢砸砸阎慕M分或標準物測試進行，該測試應該具備良好的科學基礎(chǔ)并反映該儀器的一般用途。PQ測試可以選取在OQ中進行的那些測試，但是如果需要，其結(jié)果的質(zhì)量標準可以設(shè)定得不同，盡管如此，使用者對于PQ測試的標準應該證實儀器在其用途上的無故障運行，例如對代表性的質(zhì)量差異的已知參考品的測試驗證。
運行、校準、維護、變更控制的操作規(guī)范——建立維護和校準儀器的操作規(guī)范。歐美克系列粒度儀經(jīng)過出廠前校準之后無需用戶再次校準，其高性能硬件和優(yōu)化的光學設(shè)計使得測試結(jié)果始終可靠，使用者可以采用已知參考樣根據(jù)質(zhì)量控制需要按規(guī)程進行驗證即可。對于需要校準的分析儀器，每次校準活動均應以文件記錄，并對校準前后的分析數(shù)據(jù)質(zhì)量評價性能進行評估以防范風險。
當儀器硬件或軟件發(fā)生變更時
當制造商增加新功能并更正已知缺陷，儀器的軟硬件變更成為無可避免的事情。但是所有這些變更可能不會總是令使用者獲益，因此，使用者應該采納他們認為有用或必須的變更，并且還應該評價變更的效果，以確定是否需要以及需要什么樣的再確認�？梢圆捎米兏刂瞥绦蜃鲞@些工作。
