中國(guó)粉體網(wǎng)訊  粒度分布，是制藥過(guò)程中非常重要的質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)于藥物制劑的生產(chǎn)可行性和產(chǎn)品性能有著顯著的影響。

首先，粒度分布的合理控制可以提高藥品的生產(chǎn)可行性。據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的研究人員的分析，在制藥過(guò)程中，顆粒大小不同會(huì)影響材料的流動(dòng)性、混合均勻度以及成型壓力等質(zhì)量指標(biāo)或生產(chǎn)參數(shù)，從而進(jìn)一步影響產(chǎn)品的生產(chǎn)可行性。

其次，粒度分布與產(chǎn)品性能密切相關(guān)。顆粒較小會(huì)導(dǎo)致表面積增大，從而使得藥品溶解度更高，吸收更快且更徹底，但同時(shí)也可能引發(fā)顆粒聚集、崩解不良等問(wèn)題；顆粒較大則有助于減少顆粒聚集、保持穩(wěn)定性，但可能導(dǎo)致疏松性差、難以混合等問(wèn)題。因此，只有在對(duì)粒度分布進(jìn)行全面有效的控制后，才能生產(chǎn)出合格的高質(zhì)量藥品。

原料藥的粒度和粒度分布

原料藥的粒度是制劑開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵物料屬性，對(duì)藥物的粉體學(xué)特性、制劑的均勻性、原料藥和制劑的化學(xué)穩(wěn)定性以及制劑的溶出性能產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響制劑在人體內(nèi)的釋放和吸收，最終影響制劑的生物利用度和藥物療效。

隨著藥物顆粒尺寸的減小，相應(yīng)地會(huì)引發(fā)粉體學(xué)相關(guān)問(wèn)題。顆粒尺寸的減小會(huì)增加粉體之間的分子引力和靜電作用力，使得顆粒更容易聚集成團(tuán)，增加黏結(jié)性，同時(shí)休止角也增大，從而導(dǎo)致粉體的流動(dòng)性下降。

原料藥的粒度和粒度分布也會(huì)影響制劑的含量均勻性。特別是對(duì)于小規(guī)格制劑而言，其粉體混合不均勻的風(fēng)險(xiǎn)更高。已有研究證明，原料藥的粒度是對(duì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性影響最大的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

輔料的粒度和粒度分布

輔料作為制劑的重要組成部分，也從諸多方面影響著產(chǎn)品質(zhì)量。尤其對(duì)于緩控釋制劑中的關(guān)鍵輔料，其粒度、微觀形態(tài)等可能影響粉體的流動(dòng)性、可壓性，甚至影響緩釋制劑的釋放行為。

羥丙甲纖維素(hypromellose，HPMC)常作為緩控釋制劑的功能性輔料。有研究表明，HPMC顆粒大小的調(diào)整可能存在“閾值效應(yīng)”，對(duì)某些制劑而言，當(dāng)HPMC顆粒大小超過(guò)關(guān)鍵閾值時(shí)，其影響表現(xiàn)為更快的體外藥物釋放速度和明顯變化的藥物釋放機(jī)制。

粒度分布對(duì)制劑工藝的影響

口服固體制劑常用的生產(chǎn)工藝有粉末直壓、干法制粒和濕法制粒。

粉末直壓工藝只涉及物料混合和直接壓片兩個(gè)步驟，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)，同時(shí)降低工藝條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)原料藥和輔料的相關(guān)性質(zhì)要求更高。這些性質(zhì)不僅僅要滿足工藝的生產(chǎn)需求，還需要在生產(chǎn)過(guò)程中保持一致。為確保粉體具有適當(dāng)?shù)拿芏�、流�?dòng)性以及可壓性，粒度、粒度分布等控制顯得更加重要。

例如，在混合不同組分時(shí)，如果顆粒的大小差異顯著，可能導(dǎo)致混合物料分層現(xiàn)象。即使最終混合物的均勻度符合標(biāo)準(zhǔn)，但在后續(xù)的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存或壓片過(guò)程中，仍可能發(fā)生物料分層或結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。為保證生產(chǎn)過(guò)程中物料狀態(tài)的一致性，有必要對(duì)關(guān)鍵物料制定粒度控制標(biāo)準(zhǔn)。

制粒工藝本質(zhì)上是將分散的粒子制備成更大顆粒的過(guò)程，原料藥與輔料的粒子在一定程度上可以經(jīng)過(guò)“改造”，相較于粉末直壓工藝，制粒工藝對(duì)原輔料的性質(zhì)更具有包容性。然而，與此同時(shí)也增加了工藝條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。后續(xù)的壓片過(guò)程直接受制粒顆粒的影響，包括顆粒的流動(dòng)性、可壓性，以及與產(chǎn)品性能相關(guān)的藥物溶出度和生物利用度等，均與顆粒粒度分布、孔隙率等性質(zhì)相關(guān)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms:Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù)，尤其對(duì)于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對(duì)比，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對(duì)比，粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù)。

《美國(guó)藥典》(USP)43<711>中規(guī)定，當(dāng)藥物的顆粒大小分布較為均勻時(shí)，可以通過(guò)粒度分布來(lái)代替溶出度的測(cè)定，間接證明了顆粒的粒度分布對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和有效性的影響。

小結(jié)

藥物粉體的粒度分布可以極大地影響藥物的生產(chǎn)可行性（如流動(dòng)性、壓縮性、均勻性、穩(wěn)定性等）和產(chǎn)品性能（如溶解度、生物利用度等），因此，粒度分布被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)藥品目標(biāo)質(zhì)量指標(biāo)(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性。

資料來(lái)源：口服固體制劑粒度和粒度分布相關(guān)問(wèn)題探討，何馳宇等，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，藥學(xué)研究2023

（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/平安）

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