中國粉體網(wǎng)訊 根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS），目前開發(fā)的藥物中只有約5%的藥物具有高滲透性和水溶性（BCSI）的特點。約90%的藥物屬于BCSII或BCSIV，表現(xiàn)為溶解度差，因此增加水溶性差的藥物的溶解度是許多藥物分子面臨的一個重要問題，這可能直接影響生物利用度。
熱熔擠出（hot-meltextrusion，HME）技術又叫熔融擠出技術，是指將藥物、增塑劑和聚合物等輔料在熔融狀態(tài)下混合后，以一定的壓力、速度和形狀擠出形成藥物產(chǎn)品的技術。該技術是極具潛力的、可顯著增加難溶性藥物的溶解度的生產(chǎn)技術，主要通過生產(chǎn)無定形固體分散體提高溶解度和生物利用度。從廣義上講熱熔擠出技術也可認為是干法制粒的方法之一，但其功能與產(chǎn)生的作用卻遠非如此。
HME技術的制備過程
熱熔擠出原理
（圖片來源：高巖.熱熔擠出技術制備伊曲康唑固體分散體的研究）
制備過程主要包括：旋轉螺桿將原輔料混合物轉移到擠出機的機桶，加熱，熔融，經(jīng)出口模具，冷卻，制成均勻的半成品。生產(chǎn)主要工序包括進料、螺桿送料、攪拌、捏合、高溫熔融、出料、冷卻和粉碎。螺桿送料過程也同時發(fā)揮捏合作用，促進物料熔融和均質化。螺桿可配置30°、60°和90°等不同角度的捏合單元，實現(xiàn)高效的混合和捏合。擠出機的機筒由多個可單獨加熱的區(qū)域組成，不同區(qū)域的溫度控制，決定最終熱熔體狀態(tài)和黏度。收集離開出口模具的物料，冷卻后粉碎。
HME技術的主要參數(shù)
流變學是指導熱熔擠出處方篩選和工藝參數(shù)的優(yōu)化及在線工藝控制的理論基礎。在選擇輔料或載體基質時，玻璃化轉變溫度是一個重要關注點，這是因為熱熔擠出時所選擇的溫度通常要高于輔料或載體基質玻璃轉化溫度20～40℃的溫度下進行擠出。此外，螺桿速度也是一重要參數(shù)。實際操作過程中，溫度控制參數(shù)較螺桿速度參數(shù)更為重要。
HME技術的處方組成
HME技術制劑處方組成包括原料藥和輔料，原料藥即藥物活性成分，輔料主要包括載體、增塑劑和功能性材料等。原輔料除了要滿足正常的安全性和純度等基本要求之外，同時要具備一定的熱穩(wěn)定性和相容性。
難溶性藥物在運用熱熔擠出技術時既要操作溫度下的熱穩(wěn)定性，同時原輔料之間要具備相容性，使原輔料由兩相或多相體系混融后成為單相體系，表現(xiàn)為具有單一的玻璃轉化溫度。大部分原料藥是在結晶狀態(tài)制備，與無定型相比具有更穩(wěn)定的熱力學特征。結晶形式具有獨特的優(yōu)點，包括物理（例如吸濕性）和化學穩(wěn)定性，加工能力和多種形式（例如多晶型，無水物，水合物和溶劑化物）的可用性。
常見的輔料或載體基質包括PVP/PVA、HPMCAS和HPMC等。輔料或載體基質的玻璃轉化溫度高，物理穩(wěn)定性好，但熱熔擠出工藝困難，此時，可添加適量增塑劑，以降低其玻璃轉化溫度。
常見的增塑劑包括硬脂酸類、維生素E及表面活性劑等，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、D-α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯（TPGS）、聚山梨酯20（tween20）、聚山梨酯80（tween80）和丙二醇單月桂酸酯等。常見的助流劑，如二氧化硅，可有助于物料在整個加工過程中的順利傳送。
HME技術在制藥行業(yè)的應用研究
（1）改善API溶解性能
疏水性藥物的難溶性是限制其吸收的主要障礙，通過HME制備固體分散體的方法，可促進難溶藥物的溶解而提高生物利用度。隨著對HME工藝參數(shù)優(yōu)化的深入研究，以及對聚合物載體性能更好地開發(fā)，HME技術有望在提高難溶性藥物溶解性與藥物療效方面發(fā)揮更大的作用。
HME是一種制造藥物共晶體的替代技術，且具有工業(yè)放大的潛力。藥物共晶體是指API與共晶形成體通過分子間作用形成的一種新晶態(tài)結構，可不改變藥物活性的同時而提升溶解度和生物利用度，其分子以特定化學計量比存在，在藥物產(chǎn)品開發(fā)中占有重要地位。HME在制備藥物共晶方面不僅克服了傳統(tǒng)液體共晶體生產(chǎn)中缺乏成熟放大技術和潛在溶劑殘留的問題，而且有效避免了其間歇操作的劣勢，實現(xiàn)了共晶產(chǎn)品化學計量的精確，為制藥行業(yè)帶來了一種高效、高質量且低成本的共晶生產(chǎn)新模式。
（2）藥物掩味
傳統(tǒng)掩味策略主要依賴矯味劑來掩蓋藥物的不良口感，而此方法并非對所有藥物的苦味都能有效掩蓋，且可能會負面影響藥物穩(wěn)定性。相比之下，HME提供了一種不同的掩味機制，通過將藥物與掩味聚合物在高溫下混合，苦味API被封裝在聚合物內(nèi)，有效阻礙了味蕾直接接觸苦味藥物。
（3）緩釋制劑
緩釋制劑具有血藥濃度平穩(wěn)、給藥次數(shù)少、毒副作用小等優(yōu)點，一直是藥物開發(fā)的熱點。隨著HME技術的出現(xiàn)，其在緩釋制劑制備過程中的應用也越來越多。市售的以熱熔擠出技術制備的布洛芬緩釋制劑為代表，已有廣泛應用。
（4）靶向制劑
靶向制劑可以通過向靶組織、靶細胞、靶器官定向輸送藥物來提高藥效、減少甚至避免不良反應。HME技術可通過處方篩選，靈活選擇載體和增塑劑等輔料，已被應用于制備靶向制劑的研究中。利用HME技術制備靶向制劑，使其在病灶部位定向釋放。
（5）口腔分散薄膜（ODF）制劑
ODF是超薄片層、印章大小的藥物劑型，且不需攝入水即可在口腔快速分散溶解。特別是對吞咽有困難的兒童或老年患者，ODF因其更好的依從性而被廣泛認可。相較于傳統(tǒng)的溶劑澆筑法，HME開發(fā)ODF可簡化生產(chǎn)流程，在消除溶劑殘留問題的同時，還能提高藥物溶解性。
（6）植入制劑
植入制劑是供植入人體內(nèi)的無菌固體制劑，具有減少給藥次數(shù)以及延長藥物作用時間等特點，臨床上廣泛用于抗腫瘤、避孕、治療眼部疾病和糖尿病等。HME因其具備無溶劑與可連續(xù)生產(chǎn)等優(yōu)勢，為植入制劑的開發(fā)提供了有效途徑。隨著對HME的進一步研究與適宜載體材料的選用，該技術將在未來的植入制劑開發(fā)中發(fā)揮更加關鍵的作用，也為其他慢性疾病，如戒毒等治療提供了新的藥物遞送策略。
（7）半固態(tài)制劑
HME為半固體制劑的制備提供了一種創(chuàng)新方法。與傳統(tǒng)的制備方法相比，HME技術將熔融和混合步驟合二為一，確保了產(chǎn)品的均勻性并提高了其生產(chǎn)效率。此外，由于混合是由螺桿元件執(zhí)行，避免了額外的攪拌器和刮刀的需求，從而減少了設備成本。螺桿元件也有助于減小顆粒粒徑，使軟膏更細膩，從而提高患者使用體驗與依從性。
（8）3D打印制劑
熔融沉積建模（FDM）是主流的3D打印技術之一，通過高溫擠出熱塑性細絲逐層創(chuàng)建3D對象，因其靈活的制造能力，幾乎可以打印出任何形狀的藥品，故在個性化給藥方面具有的巨大潛力。熱塑性載藥長絲可通過HME制備，并用于FDM 3D打印機直接打印制劑。因此，HME和FDM技術可以組合成一個集成的連續(xù)處理平臺，為藥物制劑開發(fā)提供了新的維度。HME在此平臺中扮演著關鍵角色，主要負責制備載藥的熱塑性長絲，這些長絲可通過引入熱穩(wěn)定性的功能性輔料改善其特性。另外，通過選擇不同的聚合物載體與調節(jié)HME工藝參數(shù)，可控制藥物不同速度的釋放，從而實現(xiàn)藥物個性化的定制。
（9）其他應用
HME在化學藥物的研發(fā)中占據(jù)著重要位置，而近年來在中藥和生物藥研究中的應用也正逐步展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿蛯嶋H價值。特別是其在解決中藥濕敏問題和提升生物藥穩(wěn)定性方面展示了顯著應用價值。
小結：
HME技術是一種可連續(xù)生產(chǎn)的制劑工藝，其生產(chǎn)工藝流程短，規(guī)模放大設備成熟，產(chǎn)量調節(jié)靈活，具有較大的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢。HME技術能夠參與幾乎所有類型固體制劑的生產(chǎn)，從制藥上游制備固體分散體改良原料藥性質，再結合下游制藥技術生產(chǎn)片劑或膠囊等制劑發(fā)揮增溶、掩味、緩控釋等方面的應用。此外，還能一步成型制備口腔分散薄膜與植入劑等固體制劑或軟膏等半固體制劑，以及制備含藥聚合物長絲并結合3D打印直接打印成型藥物。隨著HME技術的不斷發(fā)展、新型設備和新型材料的不斷出現(xiàn)，HME將在制藥領域越來越受到青睞，為制藥開發(fā)帶來巨大的發(fā)展空間。
參考來源：
1、王敬文等,淺談藥物制劑制備技術助力我國藥物制劑創(chuàng)新發(fā)展.
2、藥事縱橫：熱熔擠出工藝中如何選擇合適的聚合物載體
3、楊兵，趙朋等.熱熔擠出技術在制藥行業(yè)中的應用研究進展
4、中國粉體網(wǎng)：熱熔擠出技術及其在制藥領域的應用
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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